Solarbox 1500 “Công cụ R&D trong nghiên cứu độ ổn định thuốc"

Solarbox 1500 “Công cụ R&D trong nghiên cứu độ ổn định thuốc dược phẩm”

Lời tựa:

Đây là nghiên cứu điển hình về ứng dụng thành tựu sản phẩm thiết bị khoa học công nghệ cao cho nghiên cứu và phát triển vật liệu trong lĩnh vực công nghiệp Dược phẩm, được đội ngũ team R&D Công ty Thiết bị Ngày Nay trích dẫn tổng hợp từ nguồn thông tin dữ liệu khoa học mở, nhằm cung cấp góc nhìn, xu hướng tiếp cận cho các nghiên cứu ứng dụng trong nước, liên quan tới lĩnh vực thuốc và dược phẩm. Thông tin như là nguồn tư liệu quý giúp các nhà máy bộ phận nghiên cứu R&D tham chiếu, lựa chọn định hướng phương pháp nghiên cứu và phát triển thuốc mới – dược phẩm quý.

Ngoài ra, sự chuẩn bị tư liệu – phương pháp công cụ quan trọng cho các thử nghiệm R&D được nhắc đến, trong đó về sản phẩm công nghệ thiết bị của hãng Co.Fo.Me.Gra. Srl (Italia) hay buồng thử nghiệm của Cofomegra’s Solarbox xenon Chamber đóng vai trò chính như là “Giải pháp thử nghiệm lão hóa nhân tạo” – Để đánh giá độ ổn định dược phẩm khi tiếp xúc với nhiệt và bức xạ cực tím (điều kiện ứng suất /căng thẳng)

Cụ thể, nghiên cứu này, nhóm nhà khoa học đã thực hiện trên đối tượng điển hình là viên nén sủi bọt Quercetin và Canxi tiếp xúc với nhiệt và nguồn bức xạ cực tím từ Slolarbox 1500 của hãng COFOMEGRA Srl (Milan, Ý), và thông qua phân tích siêu quang phổ và vi cắt lớp để đánh giá tính ổn định của đối tượng.

Tóm tắt

Nghiên cứu này nhằm đánh giá những thay đổi xảy ra trong quá trình bảo quản viên nén của ba chế phẩm sủi bọt có sẵn tại các hiệu thuốc Ba Lan có chứa canxi và quercetin từ nhiều nhà sản xuất khác nhau trong điều kiện căng thẳng (45 °C, bức xạ UV) bằng cách sử dụng camera Specim IQ siêu phổ (Phần Lan), chụp cắt lớp vi mô tia X (Đức) và các thông số dược điển đã chọn. Tất cả các phép đo được thực hiện ba lần khi bắt đầu thử nghiệm (ngày 0) và sau đó vào ngày 3 và ngày 10. Nhìn chung, đối với tất cả các chế phẩm được phân tích, các giá trị phản xạ (trong phạm vi từ ánh sáng khả kiến đến gần hồng ngoại) cao hơn đáng kể vào ngày 0 so với sau 10 ngày chịu nhiệt và tia UV ( p < 0,001 mỗi loại). Độ cứng của viên nén của tất cả các chế phẩm được phân tích đều cao hơn vào ngày 3 và ngày 10 so với ngày 0. Có sự khác biệt đáng kể về mật độ của cấu trúc bên trong của các chế phẩm được thử nghiệm ( p < 0,001), nhưng ở Chế phẩm 1 và 2 vào ngày 10, mật độ cao hơn so với mật độ ban đầu. Ngược lại, độ xốp thấp hơn vào ngày 10 so với ngày 0 đối với Chể phẩm 1 và 2, trong khi ở Chế phẩm 3, độ xốp vẫn giữ nguyên. Tóm lại, giá trị phản xạ thấp hơn cho thấy nhiều ánh sáng đi qua/vào viên thuốc hơn và mật độ tăng và độ xốp giảm có thể chỉ ra những thay đổi trong cấu trúc vi mô của viên thuốc.

Giới thiệu

Hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp dược lý phụ thuộc vào chất lượng của các dạng bào chế dược phẩm. Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng của các dạng bào chế rắn bao gồm độ ẩm, nhiệt độ và tác động của ánh sáng [ 1 , 2 , 3 ]. Những thay đổi trong thuốc cũng phụ thuộc vào khả năng phản ứng của chính hoạt chất, cũng như tá dược/vật liệu đóng gói. Những tương tác có thể xảy ra giữa hoạt chất và tá dược và/hoặc giữa các loại tá dược khác nhau và giữa hoạt chất và vật liệu đóng gói cũng nên được tính đến. Mọi loại thuốc được sản xuất, thực phẩm bổ sung hoặc chế phẩm khác mua từ hiệu thuốc đều được đặc trưng bởi các điều kiện bảo quản do nhà sản xuất chỉ định. Tuy nhiên, dữ liệu đã chứng minh rằng rất ít bệnh nhân đọc tờ hướng dẫn đi kèm với sản phẩm hoặc kiểm tra thông tin bảo quản cẩn thận [ 4 ]. Bảo quản thuốc không đúng cách có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc và do đó có thể gây hại cho sức khỏe.

Dữ liệu tài liệu về đánh giá chất lượng của viên nén sủi bọt trong quá trình bảo quản không phổ biến. Dạng viên nén sủi bọt đang ngày càng được sử dụng rộng rãi vì có thể dễ dàng sử dụng, đặc biệt là đối với người cao tuổi và trẻ em, những người có thể gặp khó khăn khi nuốt các dạng bào chế dạng uống. Công thức hoạt chất như vậy giúp bệnh nhân tuân thủ dễ dàng hơn [ 5 ].

Một số thành phần hoạt tính phổ biến nhất trong viên sủi là quercetin và canxi. Quercetin là một flavonoid polyphenolic có trong một số loại trái cây và rau quả dưới dạng liên hợp glycone hoặc carbohydrate [ 6 ]. Nhu cầu quercetin hàng ngày của cơ thể là từ 5 đến 40 mg. Phân tử của nó bao gồm ba vòng và một nhóm 5-hydroxyl. Nhiều nghiên cứu cho thấy một loạt các hoạt động của quercetin, quan trọng nhất là chống oxy hóa, chống ung thư, kháng khuẩn, chống viêm, kháng vi-rút, chống tiểu đường, chống viêm, chống ung thư, bảo vệ tim mạch, chống khối u, điều hòa miễn dịch, chống tăng huyết áp và bảo vệ dạ dày [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Trước tình trạng gia tăng tỷ lệ mắc các bệnh dị ứng, các nhà nghiên cứu đã tập trung vào vai trò của chế độ ăn uống trong việc phòng ngừa các bệnh này. Dữ liệu tài liệu chỉ ra rằng quercetin có tiềm năng chống dị ứng cao và có thể được sử dụng để phòng ngừa hoặc điều trị các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng, hen suyễn dị ứng và viêm da dị ứng [ 12 , 13 , 14 ]. Trong một nghiên cứu lâm sàng trên những bệnh nhân bị viêm mũi dị ứng trong giai đoạn nhạy cảm, người ta quan sát thấy rằng việc sử dụng quercetin đường uống (200 mg/ngày) trong 4 tuần đã làm giảm các triệu chứng như ngứa mắt, hắt hơi, chảy nước mũi và rối loạn giấc ngủ, so với nhóm dùng giả dược [ 15 ]. Trong một nghiên cứu khác, việc sử dụng bổ sung quercetin trong quá trình điều trị tiêu chuẩn cho những đối tượng bị các cơn hen suyễn nhẹ đến trung bình và viêm mũi cho kết quả tốt hơn so với phương pháp điều trị tiêu chuẩn [ 16 ].

Ngoài ra, canxi đóng vai trò quan trọng trong co cơ trơn, truyền tín hiệu thần kinh, hoạt động điều hòa enzym nội bào, đông máu, xuất bào và điều hòa chuyển hóa [ 17 ]. Các chế phẩm canxi được chỉ định làm thực phẩm bổ sung trong các trường hợp nhu cầu canxi tăng cao, ví dụ, trẻ em có nguy cơ còi xương trong quá trình tăng trưởng nhanh, người lớn tuổi có nguy cơ gãy xương, cắt tuyến giáp, phụ nữ sau mãn kinh, phòng ngừa tiền sản giật, tiền tiểu đường và người lớn tuổi bị teo cơ, không suy dinh dưỡng [ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ]. Việc tăng lượng canxi hấp thụ cho những người dưới 35 tuổi đã được chứng minh là cải thiện mật độ khoáng chất của xương trong toàn bộ cơ thể [ 25 ]. Một cuộc khảo sát được thực hiện trên một nhóm 220 trẻ em (110 trẻ bị dị ứng và 110 trẻ không bị dị ứng) cho thấy trẻ em bị dị ứng có thể có nguy cơ cao hơn về việc hấp thụ không đủ các sản phẩm từ sữa, thiếu canxi và thiếu vitamin D [ 26 ]. Một nghiên cứu khác của Miyake et al. [ 27 ] đã chứng minh mối liên hệ giữa lượng tiêu thụ các sản phẩm từ sữa, canxi và vitamin D của bà mẹ trong thời kỳ mang thai và các rối loạn dị ứng ở trẻ em (bệnh chàm dị ứng, bệnh chàm ở trẻ sơ sinh, bệnh hen suyễn).

Chất lượng của một dạng dược phẩm có thể được xác minh bằng nhiều kỹ thuật khác nhau, bao gồm phương pháp quang phổ hoặc phương pháp vi cắt lớp. Một trong những phương pháp quang phổ là hình ảnh siêu quang phổ (HSI), đo độ phản xạ trong một phạm vi bước sóng rộng. Tỷ lệ bức xạ phản xạ từ bề mặt mẫu so với bức xạ phản xạ trong hình dạng chùm tia giống hệt nhau bởi một bề mặt chuẩn lý tưởng và khuếch tán được chiếu xạ trong cùng điều kiện với bề mặt mẫu được gọi là hệ số phản xạ [ 28 ]. HSI sử dụng hàng trăm dải quang phổ, cung cấp thông tin không gian về vật thể được phân tích. Tất cả các vật liệu phản xạ, tán xạ hoặc hấp thụ năng lượng khác nhau tùy thuộc vào cả cấu trúc hóa học và vật lý của chúng khi tiếp xúc với bức xạ điện từ ở các phạm vi bước sóng khác nhau. Sự hấp thụ ánh sáng liên quan đến thành phần hóa học của vật liệu mục tiêu, trong khi sự tán xạ ánh sáng liên quan đến đường kính hạt, cấu trúc tế bào, thành phần mô và các đặc tính vật lý khác của vật liệu [ 29 , 30 ]. HSI cung cấp một phương pháp nhanh chóng, thông lượng cao và không xâm lấn để kiểm tra bề mặt vật liệu [ 31 ].

Đổi lại, chụp cắt lớp vi mô tia X cho phép hình dung 3D cấu trúc bên trong của các dạng thuốc dạng rắn. Gần đây, phương pháp chụp ảnh này ngày càng được quan tâm trong ngành dược vì nhiều thông số khác nhau có thể được phân tích bằng chụp cắt lớp vi mô. Một số nghiên cứu đã chứng minh mối quan hệ giữa cấu trúc lỗ rỗng và các thông số chất lượng của viên nén dược phẩm [ 32 , 33 , 34 ]. Ngoài ra còn có dữ liệu về việc sử dụng chụp cắt lớp vi mô tia X để đánh giá mật độ bên trong viên nén dược phẩm [ 35 ].

Trước đây, chúng tôi đã sử dụng phản xạ bán cầu định hướng toàn phần (THR) và chụp cắt lớp vi tính để đánh giá độ ổn định của viên nén sủi bọt chứa magiê và vitamin B ₆ [ 36 , 37 ].

Nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá ba loại viên nén sủi bọt chứa quercetin và canxi là hoạt chất chính có trên thị trường Ba Lan trong quá trình tiếp xúc 10 ngày với nhiệt độ cao và bức xạ UV. Độ ổn định của viên nén được đánh giá trước, trong và sau thí nghiệm dựa trên hình thức, các thử nghiệm dược điển đã chọn và kết quả phân tích siêu quang phổ và vi cắt lớp.

2. Vật liệu và phương pháp

2.1. Viên nén được phân tích

Nghiên cứu đã phân tích ba loại viên nén sủi bọt do các nhà máy dược phẩm Ba Lan sản xuất, đã có mặt trên thị trường Ba Lan trong nhiều năm và được mua tại một hiệu thuốc cộng đồng ở Katowice, Ba Lan:

Chế phẩm 1—gồm axit citric, natri cacbonat, canxi cacbonat, sorbitol, tinh bột ngô, quercetin, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, acesulfame K, aspartame;
Chế phẩm 2—gồm axit citric, canxi cacbonat, sorbitol, natri bicarbonate, chiết xuất từ lá cây perilla frutescens, hương chanh, quercetin, chất mang tạo ngọt: polyethylene glycol, natri saccharin, vitamin D3, riboflavin;
Chế phẩm 3—gồm axit citric, natri bicarbonate, canxi cacbonat, sorbitol, tinh bột ngô, natri cyclamate, quercetin, hương liệu: aspartame, acesulfame K, natri selenat; axit folic, vitamin B12.

2.2. Đánh giá viên sủi bọt

Độ đồng đều về trọng lượng được đánh giá theo Ph. Eur. [ 38 ]. Sử dụng cân phân tích (HR60, Công ty cân A&D, Tokyo, Nhật Bản), mỗi viên thuốc trong số 20 viên thuốc được chọn ngẫu nhiên từ một lô được cân và tính toán trọng lượng trung bình cộng và độ biến thiên trọng lượng của chúng.

Độ bền nghiền của viên nén được xác định bằng máy thử độ cứng MultiTest50 (Pharmatron Dr. Schleuniger, Thun, Thụy Sĩ). Từ lực Pmax do thiết bị ghi lại, tại đó viên nén bị nghiền, hệ số độ cứng được tính toán.

Một thử nghiệm phân rã trong ống nghiệm đã được thực hiện theo Ph. Eur. [ 38 ] cho sáu viên thuốc. Một viên thuốc được đặt trong mỗi cốc thủy tinh 250 mL chứa 200 mL nước siêu tinh khiết ở nhiệt độ 15–25 °C.

2.3. Sự phân hủy quang học dưới sự lão hóa mô phỏng

Để thực hiện thử nghiệm lão hóa tăng tốc, các viên thuốc được chọn ngẫu nhiên đã được đặt trong buồng Solarbox 1500 (COFOMEGRA Srl, Milan, Ý). Việc chiếu xạ các viên thuốc sủi bọt đã được thực hiện dưới ánh sáng mặt trời mô phỏng ở mức 350 W m ² (đèn Xenon 1500 W, 300–800 nm) ở 45 °C trong 7 ngày. Một bộ lọc tia cực tím thủy tinh soda-vôi, được lắp trong buồng thử nghiệm, mô phỏng điều kiện ánh sáng mặt trời qua kính trong nhà. Các viên thuốc đã được uống trước khi bắt đầu chiếu xạ (ngày 0), sau đó vào ngày 3 của quá trình chiếu xạ (ngày 3) và sau khi kết thúc chiếu xạ vào ngày 10 (ngày 10). Tại ba thời điểm được thử nghiệm (ngày 0, ngày 3, ngày 10) trong quá trình thử nghiệm, 20 viên thuốc sủi bọt của mỗi loại đã được phân tích.

2.4. Chụp ảnh siêu quang phổ

Một camera Specim IQ siêu quang phổ (Spectral Imaging Ltd., Oulu, Phần Lan) đã được sử dụng để thu được các cấu hình siêu quang phổ của các viên thuốc được phân tích trong những ngày tiếp theo của thí nghiệm trong phạm vi bước sóng 400–1030 nm và độ phân giải quang phổ là 7 nm. Độ phản xạ của mỗi viên thuốc được đo sau mỗi 3 nm, tổng cộng có 204 phép đo. Độ phân giải không gian là 512 × 512 và kích thước điểm ảnh là 17,58 μm × 17,58 μm. Khoảng cách từ camera đến viên thuốc được phân tích là 30 cm. Trong mỗi phép đo, một điểm tham chiếu màu trắng được sử dụng để đo ánh sáng tới mà camera nhìn thấy trước khi nó chiếu tới mẫu thử nghiệm. Các viên thuốc được chiếu sáng bằng ánh sáng bên ngoài bao gồm hai bóng đèn có đặc điểm quang phổ phẳng trong phạm vi quang phổ của thiết bị, tức là 400–1000 nm và thời gian tích hợp của một khung hình duy nhất cho ánh sáng này dao động từ 12 ms đến 19 ms. Phân tích hình ảnh và chuyển đổi dữ liệu thô sang ma trận được thực hiện bằng phần mềm MATLAB phiên bản 7.11.0.584 (R2010b). Tại ba thời điểm nghiên cứu (ngày 0, ngày 3, ngày 10) của thí nghiệm, 10 viên sủi bọt của mỗi loại đã được phân tích.

2.5. Chụp cắt lớp vi tính tia X

Các viên thuốc được quét bằng hệ thống GE PHOENIX v|tom|xs (General Electric Sensing and Inspection Technologies/Phoenix X-ray, Wunstorff, Đức) tại Phòng thí nghiệm vi cắt lớp tính toán của Đại học Silesia ở Katowice (Ba Lan). Quá trình quét được thực hiện với điện áp 120 kV, dòng điện 200 µA và thời gian chiếu là 250 ms. Tổng cộng có 2100 lần chiếu được thực hiện và thể tích tái tạo có kích thước voxel là 22 µm. Ba viên thuốc được chọn ngẫu nhiên từ mỗi chế phẩm và mỗi thời điểm (ngày 0, ngày 3, ngày 10) đã được quét. Sau đó, các lần quét này được sử dụng để đánh giá mật độ và độ xốp của các chế phẩm.

2.5.1. Phân tích mật độ của cấu trúc bên trong bằng phương pháp chụp cắt lớp vi mô tia X

Phương pháp chi tiết để ước tính mật độ của cấu trúc bên trong của viên thuốc đã được mô tả trước đó [ 39 ]. Một mẫu mật độ từ QRM Micro-CT HA Phantom (Quality Assurance in Radiology and Medicine GmbH, Möhrendorf, Đức) được đặt giữa các viên thuốc và quét. Phần mềm sau đây được sử dụng cho mục đích này: phần mềm myVGL 3.1 (Trình xem dữ liệu được xử lý bởi Volume Graphics GmbH, Heidelberg, Đức) và phần mềm ImageJ (ImageJ 1.53a; Viện Y tế Quốc gia, Madison, WI, Hoa Kỳ). Đánh giá mật độ dựa trên mối quan hệ giữa độ sáng của các điểm ảnh trong ảnh quét X-quang và mật độ của khu vực được phân tích. Đồng thời với các viên thuốc được phân tích, hình ảnh chuẩn được quét với các vùng mật độ tham chiếu (W1 = 1,13 g/cm ³ , W2 = 1,16 g/cm ³ , W3 = 1,26 g/cm ³ , W4 = 1,65 g/cm ³ , và W5 = 1,90 g/cm ³ ). Đối với mỗi chế phẩm được phân tích, một đường cong chuẩn được xác định cho mối tương quan giữa độ sáng điểm ảnh và mật độ của các tiêu chuẩn từ hình ảnh chuẩn bằng cách đọc các phương trình đường cong, từ đó mật độ của các vùng được phân tích của các viên thuốc đã thử nghiệm sau đó được tính toán.

2.5.2. Phân tích độ xốp bằng phương pháp vi cắt lớp tia X

Sau khi tái tạo, thể tích của các viên thuốc được định hướng song song/vuông góc với các mặt cắt chính. Các thể tích được lưu theo hướng này được tải và phân tích bằng phần mềm ImageJ 1.44p (Viện Y tế Quốc gia, Bethesda, MD, Hoa Kỳ). Độ xốp được phân tích trong một khu vực có đường kính 22 mm và khoảng 200 lớp cho mỗi viên thuốc. Kết quả về độ xốp được trình bày dưới dạng giá trị trung bình của các phép đo của ba viên thuốc cùng loại tại cùng thời điểm và lịch sử nhiệt.

2.6. Phân tích thống kê

Phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm Statistica 13 (StatSoft; Statistica, Tulsa, OK, Hoa Kỳ). Biểu đồ được tạo bằng Microsoft Excel 2019 (Office 365, Microsoft Corporation, Redmond, WA, Hoa Kỳ). Dữ liệu được biểu thị dưới dạng giá trị trung bình cùng với độ lệch chuẩn (M ± SD). Dữ liệu định lượng được đánh giá về tính chuẩn của phân phối bằng cách sử dụng kiểm định W của Shapiro–Wilk. Vì tất cả dữ liệu đều là biến liên tục phụ thuộc thời gian (tức là thu được trước khi thử nghiệm (ngày 0) và sau đó vào ngày 3 và ngày 10), nên chúng được phân tích bằng ANOVA đo lặp lại. Khi tìm thấy mối quan hệ có ý nghĩa giữa ba phép đo, kiểm định Bonferroni sau hoc được sử dụng để so sánh các cặp phép đo. Kết quả có p ≤ 0,05 được xác định là có ý nghĩa thống kê.

3. Kết quả

3.1. Đặc điểm của viên sủi bọt được phân tích

Các đặc tính được đánh giá của viên nén sủi bọt được thể hiện trong Bảng 1. Độ đồng đều về trọng lượng của các viên nén được thử nghiệm được phát hiện nằm trong phạm vi khuyến nghị của hướng dẫn dược điển: giới hạn phần trăm là ±5,0% do trọng lượng viên nén trung bình lớn hơn 250 mg. Sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê trong trọng lượng trung bình giữa ba ngày thử nghiệm đã được quan sát thấy đối với Chế phẩm 3.

Bảng 1. Các thông số dược lý được lựa chọn của viên nén sủi bọt được phân tích bao gồm trọng lượng, lực cần thiết để nghiền viên thuốc, hệ số độ cứng và thời gian rã trong quá trình thử nghiệm.

Trong trường hợp các thông số về độ bền, chúng tôi đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể ( p < 0,05) về độ cứng của tất cả các loại viên sủi được thử nghiệm sau 3 và 10 ngày bảo quản trong điều kiện ứng suất, so với các giá trị được xác định vào ngày 0, tức là khi bắt đầu thí nghiệm. Tuy nhiên, lực cần thiết để nghiền viên thuốc khác nhau đáng kể giữa các ngày của thí nghiệm trong Chế phẩm 2 và Chế phẩm 3 ( Bảng 1 ).

Viên nén sủi bọt phải tan trong nước trong vòng 5 phút. Thời gian tan của các viên nén được thử nghiệm dao động từ 1,01 phút ± 0,01 (Chế phẩm 3) đến 1,35 phút ± 0,01 (Chế phẩm 1). Người ta quan sát thấy thời gian tan rã của Chế phẩm 1 và Chế phẩm 2 tăng lên trong quá trình tiếp xúc với nhiệt và bức xạ UV theo thứ tự sau: ngày 0 < ngày 3 < ngày 10. Sự khác biệt giữa các ngày thử nghiệm đối với các chế phẩm này là đáng kể ( lần lượt là p = 0,002 và p < 0,001). Không có thay đổi đáng kể nào về sự tan rã của Chế phẩm 3 trong quá trình thử nghiệm được chứng minh ( Bảng 1 ).

3.2. Phân tích siêu quang phổ

Đối với Chế phẩm 1, nhìn chung, độ phản xạ trung bình là thấp nhất ở mỗi bước sóng đo vào ngày cuối cùng của thí nghiệm—do đó, sau 10 ngày tiếp xúc với nhiệt độ cao và tia cực tím, nhiều bức xạ hơn từ phạm vi khả kiến đến gần hồng ngoại đi qua bề mặt viên thuốc ( Hình 1 A). Ngoài ra, độ phản xạ thu được trong phân tích siêu phổ cũng được phân tích dưới dạng giá trị phản xạ trung bình chung trong hai phạm vi phổ, tức là ánh sáng khả kiến (400–698 nm) và gần hồng ngoại (701–1030 nm). Hình 1 B hiển thị biểu đồ thanh về độ phản xạ trung bình được xác định vào những ngày tiếp theo của thí nghiệm (ngày 0, ngày 3 và ngày 10) đối với Chế phẩm 1. Đã ghi nhận sự khác biệt đáng kể giữa ba ngày của thí nghiệm trong cả phạm vi ánh sáng khả kiến và gần hồng ngoại ( p < 0,001 mỗi ngày).

Hình 1. ( A ) Hồ sơ siêu quang phổ của Chế phẩm 1; các đường màu xanh lam, cam và xám tương ứng với độ phản xạ trung bình vào ngày 0, ngày 3 và ngày 10 của thí nghiệm. ( B ) Giá trị trung bình của độ phản xạ thu được trong phân tích siêu quang phổ trong hai phạm vi quang phổ khác biệt (tức là từ 400 đến 698 nm dưới dạng ánh sáng khả kiến và từ 701 đến 1030 nm dưới dạng gần hồng ngoại) giữa các ngày thí nghiệm tiếp theo. Các thanh SD cho độ phản xạ hồng ngoại trong ( B ) không nhìn thấy được vì giá trị quá thấp (khoảng 0,05 cho mỗi điểm thời gian).

Đối với Chế phẩm 2, độ phản xạ vào ngày 3 tương đương với độ phản xạ vào ngày 10 (đường cong diễn biến tương tự) ( Hình 2 A). Tuy nhiên, đây là những giá trị thấp hơn so với độ phản xạ của viên nén được đánh giá trước khi áp dụng các điều kiện ứng suất. Các giá trị phản xạ trung bình đối với Chế phẩm 2 được phân tích trong hai dải quang phổ, tức là ánh sáng khả kiến và hồng ngoại gần, một lần nữa chỉ ra sự khác biệt đáng kể giữa các ngày của thí nghiệm ( p < 0,001 cho mỗi dải) ( Hình 2 B).

Hình 2. ( A ) Hồ sơ siêu phổ của Chế phẩm 2; các đường màu xanh lam, cam và xám tương ứng với độ phản xạ trung bình vào ngày 0, ngày 3 và ngày 10 của thí nghiệm. ( B ) Giá trị trung bình của độ phản xạ thu được trong phân tích siêu phổ trong hai phạm vi phổ khác nhau (tức là từ 400 đến 698 nm dưới dạng ánh sáng khả kiến và từ 701 đến 1030 nm dưới dạng gần hồng ngoại) giữa các ngày thí nghiệm tiếp theo. Các thanh SD cho độ phản xạ hồng ngoại trong ( B ) không nhìn thấy được vì giá trị quá thấp (khoảng 0,07 cho mỗi điểm thời gian).

Đến lượt mình, đối với Chế phẩm 3, các giá trị thấp hơn đã được quan sát thấy trên đường cong phản xạ vào ngày 3 từ 514 nm so với phản xạ vào ngày 10 ( Hình 3 A). Tuy nhiên, đây là những giá trị thấp hơn so với các giá trị trước khi nghiên cứu bắt đầu. Mối quan hệ này được thấy rõ hơn trên biểu đồ thanh trong các giá trị phản xạ trung bình trong ánh sáng khả kiến và gần hồng ngoại—các giá trị phản xạ vào ngày 10 cao hơn các giá trị vào ngày 3 ( Hình 3 B).

Hình 3. ( A ) Hồ sơ siêu phổ của Chế phẩm 3; các đường màu xanh lam, cam và xám tương ứng với độ phản xạ trung bình vào ngày 0, ngày 3 và ngày 10 của thí nghiệm. ( B ) Giá trị trung bình của độ phản xạ thu được trong phân tích siêu phổ trong hai phạm vi phổ khác nhau (tức là từ 400 đến 698 nm dưới dạng ánh sáng khả kiến và từ 701 đến 1030 nm dưới dạng gần hồng ngoại) giữa các ngày thí nghiệm tiếp theo. Các thanh SD cho độ phản xạ hồng ngoại trong ( B ) không nhìn thấy được vì giá trị quá thấp (khoảng 0,06 cho mỗi điểm thời gian).

3.3. Phân tích vi cắt lớp tia X

3.3.1. Đo mật độ của viên nén được phân tích

Đối với Chuẩn bị 1 và Chuẩn bị 2, mật độ sau ba ngày ở nhiệt độ cao và ánh sáng UV tương đương với mật độ trước khi bắt đầu thí nghiệm ( Bảng 2 ). Sau 10 ngày trong điều kiện căng thẳng, người ta thấy mật độ cao hơn đáng kể đối với các chế phẩm này.

Bảng 2. Mật độ trung bình và độ xốp của cấu trúc bên trong của viên sủi bọt được phân tích.

3.3.2. Đo độ xốp của viên nén phân tích

Hình ảnh các viên nén sủi bọt được bảo quản trong điều kiện căng thẳng trong 10 ngày, thu được bằng phương pháp chụp cắt lớp vi mô tia X, được hiển thị trong Hình 4 .

Hình 4. Hình ảnh chụp cắt lớp vi mô của các chế phẩm được phân tích sau 10 ngày thử nghiệm (thứ tự: ( A )—Chế phẩm 1, ( B )—Chế phẩm 2 và ( C )—Chế phẩm 3).

Độ xốp của Chế phẩm 1 và Chế phẩm 2 vào ngày thứ 3 và ngày thứ 10 áp dụng nhiệt độ cao và bức xạ UV thấp hơn đáng kể so với độ xốp khi bắt đầu thí nghiệm (ngày 0) ( p < 0,001) ( Bảng 2 ).

Trong trường hợp viên nén Chế phẩm 3, sau ba ngày trong điều kiện căng thẳng, giá trị trung bình của thông số này cao hơn đáng kể ( p < 0,001) so với giá trị xác định khi bắt đầu thí nghiệm. Ngược lại, sau 10 ngày thí nghiệm, mật độ của những viên nén này tương tự như giá trị ban đầu (ngày 0).

4. Thảo luận

Trong nghiên cứu hiện tại, phân tích siêu phổ và chụp CT tia X được sử dụng để kiểm soát độ ổn định của viên nén sủi bọt được làm nóng và lão hóa bằng ánh sáng. Chụp CT tia X được thực hiện để xác định mật độ và độ xốp của viên nén và phân tích siêu phổ được sử dụng để đánh giá cách các điều kiện căng thẳng thay đổi giá trị phản xạ của viên nén sủi bọt. Dữ liệu thu được bằng các phương pháp này được so sánh với kết quả dựa trên các phương pháp dược điển. Người ta quan sát thấy rằng sau 10 ngày dưới tác động của nhiệt và bức xạ UV, giá trị phản xạ trung bình đối với các viên nén của chế phẩm được thử nghiệm giảm đáng kể. Sự giảm này cũng được xác nhận khi chúng tôi phân tích các giá trị phản xạ trung bình riêng biệt cho các dải ánh sáng khả kiến và gần hồng ngoại. Sự thay đổi trong hệ số phản xạ có thể chỉ ra những thay đổi trong cấu trúc vi mô của viên nén, dẫn đến bức xạ dễ thâm nhập hơn qua/vào viên nén.

Chụp cắt lớp vi tính tia X là một kỹ thuật chụp ảnh không phá hủy. Phương pháp này bắt nguồn từ chụp cắt lớp vi tính lâm sàng để chẩn đoán hình ảnh bệnh nhân và được điều chỉnh để phân tích các mẫu nhỏ. Điều này cho phép độ phân giải cao hơn (kích thước voxel từ 0,4 µm đến 100 µm). Độ phân giải phụ thuộc vào thiết kế của máy chụp cắt lớp vi tính, kích thước mẫu và vùng quan tâm (ROI). Trong trường hợp viên nén được thử nghiệm trong nghiên cứu của chúng tôi, kích thước voxel là 22 µm. Chụp cắt lớp vi tính cho phép mô tả cấu trúc 3D của các dạng bào chế rắn và xác định sự phân bố của các hạt API và tá dược [ 40 ]. Trong kỹ thuật này, có thể thực hiện một ‘cắt’ ảo của mẫu theo từng trục và phân tích sâu vùng đã chọn. Một lần quét duy nhất cung cấp một loạt dữ liệu về kích thước, đặc điểm vật liệu, khuyết tật (ví dụ: lỗ rỗng hoặc vết nứt) và cấu trúc bên trong theo cách không phá hủy. Các thông số như mật độ, cấu trúc lỗ rỗng và độ xốp thu được bằng phương pháp này cung cấp thông tin về cấu trúc vi mô của viên nén [ 41 , 42 ]. Ngoài ra, các khuyết tật quan sát thấy trong hình ảnh thu được dưới dạng các vết nứt nhỏ và tách lớp tương quan với các đặc tính cơ học của viên nén [ 3 , 37 , 43 , 44 ].

Chụp ảnh siêu phổ là công nghệ tiên tiến kết hợp quang phổ với khả năng chụp ảnh. Kỹ thuật này bao gồm việc thu thập và phân tích dữ liệu từ một số lượng lớn các dải hẹp, liền kề trên toàn bộ quang phổ điện từ, tạo ra quang phổ có độ phân giải cao cho mỗi điểm ảnh của hình ảnh. Quang phổ thu được bằng phương pháp này có thể được ví như dấu vân tay, vì mỗi vật liệu và hợp chất phản ứng khác nhau với ánh sáng. Trong nghiên cứu của chúng tôi, chiếu sáng với các đặc điểm quang phổ phẳng trong phạm vi hoạt động của máy ảnh, tức là 400–1000 nm với độ phân giải quang phổ là 7 nm và số kênh quang phổ là 86, đã được sử dụng để chiếu sáng các viên thuốc được thử nghiệm.

Sau khi tiến hành thí nghiệm, tất cả các loại viên nén đều cho thấy độ bền kéo cao hơn. Trong trường hợp của Chế phẩm 1 và Chế phẩm 2, sự gia tăng mật độ dẫn đến giá trị độ cứng cao hơn, thời gian hòa tan tăng lên và độ xốp giảm (tham số sau chỉ có vào ngày thứ 3 của thử nghiệm). Vào ngày thứ 10, độ xốp của các chế phẩm này cao hơn đáng kể so với giá trị xác định sau 3 ngày, nhưng đồng thời cũng thấp hơn đáng kể so với thời điểm bắt đầu thử nghiệm. Sự khác biệt trong các giá trị mô tả các thông số đã thử nghiệm có thể là do sự hấp thụ một lượng nhỏ độ ẩm và sự hình thành hydrat. Ngược lại, đối với Chế phẩm 3, sự gia tăng đáng kể về độ xốp, giảm mật độ và thời gian hòa tan ngắn hơn đã được quan sát thấy vào ngày thứ 3 bảo quản trong điều kiện ứng suất, so với các giá trị ban đầu (ngày 0). Các giá trị của 3 thông số này vào ngày thứ 10 tương tự như các giá trị xác định vào thời điểm bắt đầu thử nghiệm (ngày 0).

Chỉ số ổn định được đo cho Chế phẩm 3 được đặc trưng bởi xu hướng thay đổi khác nhau, có thể là do sự khác biệt trong thành phần của các chế phẩm được thử nghiệm.

Viên nén sủi bọt là viên nén không bao được thiết kế để hòa tan hoặc phân tán trong nước trước khi dùng [ 45 ]. Đối với các dược phẩm gây tổn thương dạ dày hoặc nhạy cảm với độ pH của dạ dày, việc dùng ở dạng này có thể có lợi cho cả sự thoải mái của bệnh nhân và hiệu quả của thuốc được sử dụng. Ngoài ra, các loại thuốc cần liều lớn có thể được dùng dưới dạng viên nén sủi bọt [ 46 ]. Dạng này có thể giúp hấp thụ API nhanh hơn so với các công thức uống thông thường và do đó, tác dụng dược lý nhanh hơn [ 47 ]. Trong viên nén sủi bọt, cacbonat hoặc bicacbonat và axit hữu cơ chiếm tỷ lệ lớn theo trọng lượng và sự hiện diện của chúng trong công thức cho phép phân hủy với sự giải phóng CO ₂ khi tiếp xúc với nước. Các sản phẩm sủi bọt không ổn định do bản chất hút ẩm của chúng. Một lượng nhỏ độ ẩm có thể dẫn đến tương tác phụ thuộc vào ái lực của chất rắn để liên kết độ ẩm, độ bền của liên kết, các nhóm chức năng có trên bề mặt chất rắn và bề mặt tiếp xúc [ 48 ]. Để ngăn ngừa điều này, quá trình sản xuất chúng diễn ra trong điều kiện nhiệt ẩm được kiểm soát (độ ẩm tương đối dưới 20%, ở 25 °C) và sản phẩm cuối cùng được đóng gói trong các thùng chứa có chứa chất hấp thụ độ ẩm hoặc túi giấy bạc [ 46 , 49 ].

Axit xitric là một thành phần hút ẩm cao của các công thức sủi bọt, có thể là do sự hiện diện của các nhóm cacboxylic. Trong quá trình hấp thụ độ ẩm, nó chuyển thành dạng lỏng và trong quá trình giải hấp, nó chuyển thành axit xitric monohydrat. Ngay cả khi hấp thụ độ ẩm thấp cũng có thể khởi tạo phản ứng tự xúc tác giữa axit xitric và natri bicarbonate. Đồng kết tinh axit xitric với nicotinamide ngăn chặn các vị trí tương tác với nước, khiến nó trở thành một hợp chất không hút ẩm [ 50 ].

Ngoài thành phần, sự hiện diện của các lỗ rỗng trong ma trận viên nén là một thông số chất lượng quan trọng. Độ xốp ảnh hưởng đến độ ổn định cơ học (độ cứng, độ giòn, độ bền kéo, v.v.), cũng như sự phân rã và giải phóng thuốc sau đó. Thông số này được nghiên cứu bằng nhiều phương pháp khác nhau, các phương pháp được sử dụng phổ biến nhất là phép đo độ xốp thủy ngân, phép đo độ xốp heli và NMR [ 51 ]. Ngược lại với các phương pháp đã đề cập ở trên, các kỹ thuật terahertz và chụp cắt lớp vi tính cho phép chụp ảnh không chỉ các lỗ rỗng mở và thông nhau trong viên nén dược phẩm mà còn cả các lỗ rỗng đóng [ 52 , 53 ]. Moradikouchi và cộng sự [ 54 ] đã chỉ ra mối tương quan giữa độ xốp được đo bằng phương pháp terahertz và tốc độ hòa tan và thời gian phân rã của các chế phẩm chứa ibuprofen và indomethacin. Trong một nghiên cứu khác, việc tăng nồng độ l-menthol (được sử dụng làm chất tạo lỗ rỗng) trong viên nén nổi chứa captopril đã được chứng minh là làm tăng độ xốp và tốc độ giải phóng API trong ống nghiệm và trong cơ thể sống [ 55 ].

Trong các tài liệu có sẵn, theo hiểu biết của tác giả, không có dữ liệu nào về những thay đổi về mặt vật lý và hình thái xảy ra dưới tia UV và nhiệt độ cao. Tuy nhiên, cơ chế của quá trình phân hủy xảy ra dưới tác động của độ ẩm trong các chế phẩm sủi bọt nói chung đã được biết đến.

Trước đây, Donoso et al. [ 56 ] đã sử dụng NIR để đo độ xốp và độ cứng của viên nén theophylline và chứng minh mối tương quan giữa độ cứng và cường độ nén và phổ NIR tương ứng, tức là độ cứng tăng và độ xốp giảm của các chế phẩm làm tăng khả năng hấp thụ hồng ngoại gần.

Ở mọi giai đoạn của ‘vòng đời’ của một sản phẩm thuốc (sản xuất, vận chuyển, lưu trữ, sử dụng tại nhà), thuốc đều được tiếp xúc với ánh sáng. Theo quan điểm thực tế, trong các chuyến đi hoặc kỳ nghỉ, thuốc nên được bảo quản trong bao bì gốc và không được lấy các chất hấp thụ độ ẩm ra khỏi bao bì của thuốc sủi bọt, không được đóng chặt bao bì hoặc thuốc viên phải được bảo quản trong túi giấy bạc không bị hư hỏng. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị rối loạn thị giác, suy giảm nhận thức hoặc suy giảm thể chất, đặc biệt là những người lớn tuổi, không thể tuân theo các khuyến nghị điều trị [ 57 , 58 , 59 ].

Dijkstra et al. [ 60 ] đã khảo sát những người cao tuổi sống tại nhà (trên 65 tuổi) đang dùng hơn năm loại thuốc theo toa khác nhau mỗi ngày. Các tác giả chỉ ra rằng bệnh nhân cất giữ thuốc của họ ở những nơi không dành cho mục đích này hoặc cất giữ chúng với khả năng sử dụng trong tương lai hoặc đưa cho người khác. Họ chọn nơi cất giữ thuốc là những nơi nhắc nhở họ về thời điểm uống thuốc, chẳng hạn như cạnh vòi nước; trên tủ đầu giường, bàn bếp hoặc ghế sofa; trên bệ cửa sổ; trong tủ bếp; hoặc trong phòng tắm cạnh bàn chải đánh răng. Ngược lại, thuốc dùng sau được cất giữ ở những nơi khác ngoài những nơi dùng hàng ngày, ví dụ như trong tủ quần áo hoặc tầng hầm. Thuốc hết hạn nằm trong số các loại thuốc dự trữ. Đáng chú ý là những bệnh nhân được phỏng vấn không nhận ra rằng sự xuất hiện của các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng có hại với thuốc có thể liên quan đến việc sử dụng thuốc không đúng cách.

Trong nghiên cứu của Funk et al. [ 61 ], các địa điểm lưu trữ thuốc trong hộ gia đình về mặt khuyến nghị về nhiệt độ và độ ẩm đã được phân tích thông qua khảo sát trực tuyến. Các tác giả phát hiện ra rằng 76,7% hộ gia đình được khảo sát đã lưu trữ thuốc không đúng cách, với các vấn đề về độ ẩm và nhiệt độ ảnh hưởng đến khoảng 11% và 17% hộ gia đình.

Việc lựa chọn vị trí lưu trữ được bệnh nhân biện minh trên cơ sở thuận tiện với phòng tắm, phòng ngủ hoặc nhà bếp là những địa điểm được chỉ định thường xuyên nhất [ 62 , 63 ]. Một nghiên cứu của Hewson et al. [ 62 ] đã xác nhận rằng nhà bếp và phòng tắm có thể không phải là những nơi thích hợp để lưu trữ các loại thuốc nhạy cảm với độ ẩm và nhiệt độ. Các tác giả đã quan sát thấy phạm vi nhiệt độ và RH rất rộng trong cả nhà bếp (nhiệt độ từ 16,0 đến 36,3 °C và RH từ 27,2% đến 85,2%) và trong phòng tắm (nhiệt độ từ 13,8 °C đến 31,5 °C và RH từ 33% đến 100%) [ 62 ].

Đổi lại, một nghiên cứu của Hà Lan được thực hiện trên 170 bệnh nhân lão khoa trên 65 tuổi cho thấy 13,6% bảo quản thuốc của họ ở nơi ẩm ướt hoặc có nắng, mặc dù có những chỉ dẫn khác trên nhãn sản phẩm [ 63 ]. Một lần nữa, nhiệt độ đo được trong bếp, trong phòng ngủ và trong phòng tắm dao động từ giá trị thấp đến cao (từ 7,6 °C đến 30,3 °C trong bếp, từ 8,4 °C đến 28,6 °C trong phòng ngủ và từ 10,1 °C đến 24,4 °C trong phòng tắm).

5. Kết luận

Các phương pháp chụp ảnh siêu phổ và chụp cắt lớp vi tính được đề xuất không yêu cầu chuẩn bị mẫu trước để thử nghiệm và có thể được thực hiện đối với các viên thuốc lấy trực tiếp từ bao bì. Điều này cũng loại bỏ nguy cơ mẫu bị hư hỏng/nhiễm bẩn trong quá trình chuẩn bị mẫu. Việc không cần can thiệp vào mẫu cho phép mẫu được bảo quản nguyên vẹn sau khi thử nghiệm, do đó đây là phương pháp không xâm lấn. Theo chúng tôi, máy ảnh siêu phổ được sử dụng là một thiết bị đủ nhỏ gọn để có thể thực hiện các phép đo tại hiện trường, ví dụ như tại các hiệu thuốc hoặc cửa hàng bán buôn nơi lưu trữ thuốc. Cả hai phương pháp được sử dụng trong nghiên cứu đều thân thiện với môi trường và nhanh chóng. Các xét nghiệm được thực hiện theo thời gian thực và không yêu cầu thuốc thử bổ sung.

Sử dụng phân tích siêu quang phổ, những thay đổi đáng kể về giá trị phản xạ trong phạm vi từ ánh sáng khả kiến đến gần hồng ngoại đã được chứng minh sau khi tiếp xúc ba chế phẩm sủi bọt với các điều kiện ứng suất (nhiệt, tia cực tím). Các giá trị phản xạ thấp hơn vào cuối thử nghiệm lão hóa quang học cho thấy nhiều ánh sáng hơn đi vào viên thuốc. Sự gia tăng đáng kể về mật độ và giảm độ xốp (đối với Chế phẩm 1 và 2) cho thấy những thay đổi đang diễn ra trong cấu trúc vi mô của viên thuốc. Những thay đổi này cũng chuyển thành các tính chất cơ học của chúng.

Các tác giả cũng muốn thu hút sự chú ý đến sự thiếu hụt nghiên cứu liên quan đến vấn đề bảo quản không đầy đủ các chế phẩm dược phẩm của bệnh nhân và khả năng xảy ra phản ứng bất lợi. Trong bối cảnh này, các phương pháp phân tích nhanh, không xâm lấn (ví dụ, phân tích siêu phổ) trở thành công cụ hữu ích trong việc kiểm soát ban đầu chất lượng của chúng.

Tại Việt Nam:

*Để nhận được sự hỗ trợ tốt nhất về sản phẩm và dịch vụ của hãng Cofomegra như: Solarbox RH xenon test chamber, hay các sản phẩm khác UV Box,CORROSIONBOX, Damp Heat Chambers, DTP 642 TRANSMISSION DENSITOMETER, Colorimeter Colorstriker…

Vui lòng liên hệ: Công ty TNHH Thiết bị Ngày Nay (TECO., LTD) | Phòng Dịch vụ Phân phối – Bảo hành – Chăm sóc khách hàng của Hãng Co.Fo.Me.Gra. Srl tại Việt Nam. |Tell: 0973 568 613